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发表于 2008.07.07 22:27
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基因治疗定义
亚香提•德希瓦（Ashanthi DeSilva）是一位普通的美国姑娘，然而，倘若我们生具一双慧眼，会发觉她体内某些细胞与我们似乎有些许不同――1990年9月14日，美国国立卫生研究院（NIH）的W•弗伦奇•安德森（W.French Anderson）博士与其同事在当时年仅四岁的小亚香提身上施行了人类历史上第一例成功的基因治疗临床试验。
亚香提生来缺乏腺苷脱氨酶基因，因而患有重症联合免疫综合征（severe combined immunodeficiency，SCID）。这是一种非常罕见的遗传疾病，会导致患者缺乏一个健康完备的免疫系统，因而一些儿童常见疾病――如感冒和水痘――都有可能将亚香提置于死地。在这次临床试验中，医生们首先将她体内的白细胞移出，然后将缺失的基因插入其中，并利用IL-12（白介素-12）刺激其增殖，而后再把细胞输回体内。治疗结束后的检测发现她的免疫力虽未回复至正常水平，但有大幅提高，面对一些疥癣之疾，亚香提不再毫无抵御了。然而遗憾的是，输回的白细胞并不能一劳永逸改善她的免疫力，上述治疗过程每隔一段时间就要重新来过。这就是目前并不完美但令人兴奋的基因治疗（Gene Therapy）过程。那么，什么是基因治疗，它的基础和临床研究情况怎么样，应用前景又是如何呢？本文将带你了解这一切。
Getty Images供图
基因治疗，曙光在前
随着对人体这个复杂系统的深入认识，科学家们逐渐认识到，许多疾病的发生、发展及预后与基因结构和功能的异常有着莫大的干系。因而，通过对基因进行操作来实现疾病的治疗和预防便成了科学家们孜孜以求的目标。
基因治疗是指通过种种手段将治疗基因导入至靶细胞，实现有效表达来治疗疾病的技术。目前实现这一目的技术路线主要有五种：
基因增补（gene augmentation）这种疗法并不搭理异常基因，而是重起炉灶导入一个正常基因，从而表达正常产物来治疗疾病。这是目前最常用的技术路线；
基因修正（gene correction）则是将异常基因上几个罪魁祸首碱基用正确的碱基加以替换而正常部分予以保留；
基因置换（gene replacement）是以大换血的方式将将整个致病基因替换为正常基因。理论上讲，基因修正与置换是目前最理想的基因治疗方式，但由于其中所需的同源重组技术效率极低，目前体内成功的个案尚不多；
基因失活（gene inactivation）是利用反义技术这一定点清除手段特异性的阻断致病基因的表达；
免疫调节（immune adjustment）则是从患者自身入手，导入一些能够改善免疫状态的基因来对付疾病。
最初，基因治疗针对的主要是一些遗传性疾病，如SCID、家族性高胆固醇血症和血友病等。随着人们对一些疾病的发病机理有了深入了解，基因治疗所针对的疾病越来越多，涵盖了从出生缺陷到神经紊乱，从肿瘤到心血管病变等多种疾病。
基因治疗的基础研究
根据基因治疗的大致流程，目前相关的基础研究主要集中在选择何种武器（治疗基因）、如何让武器命中目标（基因导入载体），选择最有利于杀敌的靶点（受体细胞）三个方面。
对于基因治疗研究者而言，一些单基因疾病（SCID、囊性纤维化等）相当于敌人的鱼腩部队，基因治疗对付它们已经取得了可喜的疗效。但遗憾的是大多数疾病如肿瘤、心血管疾病等，都存在多个基因的异常。这些疾病才是他们要对付的敌人主力。以肿瘤的基因治疗为例，这是基因治疗应用最多的领域。研究者根据肿瘤的类型、发生发展机理等因素选择相应的基因。目前使用较多的包括免疫增强基因（提高机体免疫系统对肿瘤的杀伤力）、肿瘤抑制基因（抑制肿瘤生长）、自杀基因（诱导肿瘤细胞凋亡）、抗血管生成基因（掐断肿瘤细胞的给养通道）以及多药耐药基因（抗癌化疗药物的主要毒副作用是骨髓抑制，将多药耐药基因导入造血干细胞，可提高其耐受力，增强化疗效果）。如何选择有效安全的基因用于多基因疾病的治疗是摆在科学家面前任重而道远的任务之一。
怎样让治疗基因高效安全的进入患者体内，并持续发挥治疗作用？这就涉及到基因导入的载体系统。这一系统可谓基因治疗的重中之重，如同一枚导弹，如果没有动力系统的推进及精确制导系统的瞄准，其巨大的威力也就无用武之地。病毒作为一种长期与人类共同进化的生命体，因其具有诸多优点成为目前应用的首选。据统计，约有85%的临床试验采用是病毒载体。根据不同的需要，病毒载体还细分为逆转录病毒、腺病毒、腺相关病毒、单纯疱疹病毒以及慢病毒载体。但这些病毒载体各有自身的短板，比如逆转录病毒载体会随机稳定的整合至宿主基因组中，有可能敌我不分地导致抑癌基因的失活和致癌基因的激活，这就大大限制了这种载体的应用。为此科学家还开发了一些非病毒载体如脂质体、壳聚糖、阳离子多聚物及寡核苷酸载体，希望能够弥补病毒载体的不足。开发出更高安全性和更精准靶向性的基因载体系统仍是这一领域科学家主要的研究焦点。
在基因治疗中，科学家一般选用体细胞作为靶点。有些致病基因只在某一类体细胞中表达，因此专门收拾这类细胞即可。另外对付某些“外强中干”的疾病，只需少量的基因表达产物便可将其压制或击溃，因此无需大动干戈的让这些基因在相关体细胞中大量表达。如SCID、地中海贫血症等疾病常选用造血干细胞为受体细胞；而家族性高胆固醇血症则选用肝细胞为受体细胞。除体细胞治疗外，研究者还将生殖细胞纳入了研究视野，将正常基因转移至患者的生殖细胞，使患者的后代能发育成为健康个体，致病或有害基因免于扩散至下一代，显而易见这是毕其功于一役的理想方法，但是以生殖细胞为受体的基因治疗迟迟没有实质性进展。这一方面是由于生殖细胞的基因导入一般使用人工的显微注射法，阻碍了效率的提高；另一方面，这种治疗改变了人类的遗传特征，治疗风险和效果难以预测，对人类长期以来形成的伦理习惯和传统形成了巨大的冲击，因此有能力开展相关研究的国家对此均持谨慎的保守态度，而且在法律法规中做出了明确的限制性规定。如奥地利和瑞典就立法明文禁止，而欧美则通过立法以外的方式进行管制。我国在《人的体细胞治疗申报临床试验指导原则》中也明文规定：“基因治疗目前不用于生殖细胞。” |
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